吃肉还是吃素？饮食结构改变机体的表观遗传丨景杰生物亮点推荐

众所周知，真核生物的DNA与组蛋白相互缠绕形成高度压缩的核蛋白质结构。组蛋白上存在大量共价结合的修饰基团，这些修饰基团信号与组蛋白突变共同组成了“组蛋白密码”，这也意味着组蛋白的翻译后修饰方式可以指示基因处于转录激活或抑制的状态。研究发现真核生物组蛋白修饰的酶可以感知及整合环境信号，从根本上影响基因表达模式及调节表型。近日，美国威斯康星大学的研究人员发现肠道微生物可以影响小鼠内多个器官组蛋白乙酰化或甲基化的状态，其中的机制与微生物产生的短链脂肪酸代谢产物有关，该研究成果发表在最新一期的《Molcular Cell》上。

研究人员通过给无菌小鼠饲喂微生物菌群后，检测小鼠的近端结肠、肝脏和白色脂肪组织组蛋白的乙酰化与甲基化状态，发现摄入微生物菌群的小鼠组蛋白H4、H3及其变体H3.3的乙酰化水平升高显著，同时组蛋白H3的甲基化状态也受到微生物菌群的影响，组蛋白H3及其变体H3.3 K27和K36上的甲基化水平升高显著，不过这种现象并未在3种组织中都有发生，预示着微生物对组蛋白甲基化的影响具有组织特异性。以上的结果表明，肠道微生物可以通过专一或组合的方式影响宿主组蛋白乙酰化或甲基化状态。

接下来，研究人员分别给无菌小鼠（GF小鼠）和含有微生物菌群的小鼠（ConvR小鼠）饲喂高脂肪“西式饮食”和高糖饮食，观察小鼠的近端结肠、肝脏和白色脂肪组织组蛋白的翻译后修饰状态。结果显示，与其他实验组相比，ConvR小鼠摄入高糖饮食会导致更高的胆固醇及甘油三脂含量，说明高糖饮食可能基于某种微生物依赖的模式影响了宿主的代谢状态。另外，摄入高脂食物的ConvR小鼠组蛋白H4的乙酰化水平显著升高，高糖食物抑制了肝脏和白色脂肪组织中乙酰化的改变，而在近端结肠中，这种饮食结构导致的表观遗传变化现象并不存在。随后，对不同饲喂条件下小鼠的肠道菌群进行分析发现，与摄入高脂食物相比，摄入高糖食物的ConvR小鼠具有更低丰度的拟杆菌和更高丰度的厚壁菌。同时发现，摄入高脂食物的小鼠盲肠中短链脂肪酸代谢产物增加显著。由此，研究人员认为肠道菌群的组成及代谢产物是连接菌群与宿主染色质状态的重要因素。

为了验证短链脂肪酸（SCFAs）是否为微生物菌群引起宿主染色质状态改变的关键因素，研究人员给无菌小鼠（GF小鼠）分别喂养乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，收集各实验组小鼠的肝脏与近端结肠用于组蛋白表观遗传研究，结果发现SCFAs引起的染色质修饰状态变化与微生物菌群导致的现象十分相似。同时结合转录组数据进一步表明SCFAs是连接饮食、肠道菌群、宿主表观遗传特征重建三者之间的重要纽带，SCFAs既是代谢产物，又可以作为信号分子发挥作用，比如乙酸盐可以转化为乙酰辅酶A，成为组蛋白乙酰化的底物。

这项研究首次揭示了饮食与表观遗传调控之间的关系，真核生物中参与组蛋白修饰的酶也许不仅能感知内源代谢物的浓度，同时也能察觉共生的微生物菌群产生的代谢物信号，这是否意味着我们可以通过调节饮食，来改变机体的表观遗传状态，实现调节基因表达的目的呢，也许在不远的未来，科学家们会给我们带来更多的惊喜吧。

参考文献：

Krautkramer K A, Kreznar J H, Romano K A, et al. Diet-Microbiota Interactions Mediate Global Epigenetic Programming in Multiple Host Tissues. Mol Cell, 2016.

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